一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

西班牙医学稽核分析所的 van Zeijl 有约期对前列腺癌的（最初）来顺利未完成放射治疗顺利未完成了系统综述，撰文公开发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于前列腺癌，其发病领军仍逐年激增，现在 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年存活领军分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年存活领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，动手术仍是放射治疗的典范，但无论如何改进术式，仅仅采用动手术都并不需要有利于提升存活领军，必须借助来顺利未完成放射治疗手段。

系统靶向放射治疗和免疫系统疗法已被证实理论上，分析者集成了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可动手术前列腺癌的无关 II/III 期医学实验车，以评估（最初）来顺利未完成放射治疗对避险前列腺癌的。

来顺利未完成放射治疗

来顺利未完成放射治疗的医学实验车主要集里面在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分医学实验车针对避险 II 期病患者或 IV 期病患者。放射治疗方式也还包括简化疗、免疫系统放射治疗、干扰素、抗生素、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 抗病毒（请注意三幅 1）。

三幅 1 前列腺癌系统放射治疗的发展

1． 简化疗

尽管反理应会领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移官能前列腺癌的新标准放射治疗计划，里面位存活为 5.6～11 年初。由于既往分析样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于分析。

2． 免疫系统放射治疗

免疫系统疗法是通过抑制作用于病患者免疫系统系统、减慢免疫系统理接收者来对效前列腺癌，理应用前途不错。由于前列腺癌是免疫系统原官能最强的前列腺癌之一，有约数十年该领域分析广泛应用， 1995 年干扰素 a（IFNa）被审批可用来顺利未完成放射治疗，2011 年开始免疫系统安全地抗病毒逐渐兴起，这些免疫系统疗法有越来越极高的反理应会领军、越来越长的老死存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 干扰素

IFNa 放射治疗中期前列腺癌的效果没有给与证实，FDA 审批 IFNa 可用来顺利未完成放射治疗是基于 1995 新泽西州东部协作组的一项医学研究 试验车（RCT），该试验车推测极高口服 IFNa 只能该线无入院存活（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对于之下更大（n = 280）且分析推测药物刺激官能很强。之后的 RCTs 和其他分析都未能证实 IFNa 能该线远期无转移存活（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个情况就是其不堪重负的刺激官能抑制作用不堪重负降低了病患者的存活低质量。未来分析理应致力于识别受益于 IFN 放射治疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的放射治疗。现在断定树脂（IFN-a-2b）却是能该线 IIb/III-N1 期和呼吸道型病患者的 RFS 和 DMFS。

所列 1 准备顺利未完成或已未完成的避险前列腺癌来顺利未完成放射治疗的 III 期医学实验车

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b折衷观察官能分析起点OS, RFS, QoL, 刺激官能形如态R未完成时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹单效

折衷1年极高口服重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 刺激官能

形如态

C

未完成时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

检视

3 年伊匹单效

折衷

阿司匹林

起点

OS, RFS, QoL, 刺激官能

形如态

F

未完成时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母单效

折衷

1 年极高口服重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 刺激官能

形如态

R

未完成时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

检视

1 年帕母单效

折衷

阿司匹林

起点

OS, RFS

形如态

R

未完成时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹单效和阿司匹林给定纳武单效

折衷

1 年纳武单效和阿司匹林给定伊匹单效

起点

OS, RFS

形如态

C

未完成时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

折衷

阿司匹林

起点

OS, RFS, QoL, 安全官能

形如态

C

未完成时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

检视

1 年达天兔尼或曲美替尼

折衷

阿司匹林

起点

OS, RFS, 安全官能

形如态

C

未完成时间

2018

备注

R-动员，C-关闭，F-未完成，PEG-树脂简化，IFN-干扰素，

OS-总存活，RFS-无入院存活，QoL-存活放射治疗

2) 抗生素

前列腺癌抗生素可诱导持续官能的免疫系统反理应会以阻扰转移。前列腺癌细胞内所列示多种相同的无关效原，最全然的抗生素是能还包括所有无关效原供效原递呈细胞内（APC）识别并诱导充分的免疫系统理接收者。最初效原异质官能和诱导的免疫系统抑制相对于之下较弱，此时抗生素可能越来越好地把握抑制作用。

利用自卵子内产生的抗生素是值得注意的个体简化放射治疗，但制备这些抗生素耗费不长，这给同种同义抗生素的理应用留下了空间。既往医学实验车推测现在的同种同义抗生素的变差，有些甚至可能有害，而自体抗生素前途不错，2014 年 Wilgenhof 等利用自体轴突形如细胞内（DC）放射治疗 III/IV 期术后病患者，6.4 年里面位随访期进行时有 1/3 病患者老死存活且高达 50% 的病患者存活。

3) 效 CTLA-4 效体

细胞内刺激官能 T 细胞内无关效原 4（CTLA-4）是免疫系统安全地肽抗病毒，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内功能，进而削弱病患者自身的免疫系统反理应会。伊匹单效可以受阻 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞内抑制作用于和增生。医学里面医师所需警惕伊匹单效的征形如，最罕见的不良反理应会还包括腹泻、细菌性、内分泌副反理应会（如垂体机能减退、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度松弛。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 均推测伊匹单效值得注意提升 III-IV 期病患者里面位 OS，28.5% 的病患者官能疾病给与了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹单效可用 III 和 IV 期不可动手术前列腺癌病患者的放射治疗。现在有数项医学实验车仍在顺利未完成，以分析相同口服伊匹单效针对相同再行病患者的。

4) 效 PD-1 效体

比如说遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内所列面的 T 细胞内共抑制肽。但会有组织里面 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后只能抑制过度的免疫系统理接收者，维持免疫系统耐受。前列腺癌细胞内所列示 PD-L1 只能抑制 T 细胞内抑制作用于和增生，效 PD-1 效体只能受阻这一抑制作用。

相对于伊匹单效，效 PD-1 效体的征形如较多于暴发但刺激官能相当，主要的征形如还包括腹泻、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、内分泌官能疾病、肾炎、肾功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤刺激官能反理应会。

2015 年 EMA 审批效 PD-1 效体纳武单效和帕母单效可用放射治疗不可动手术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 审批联合理应用纳武单效和伊匹单效放射治疗中期前列腺癌。分析证实纳武单效值得注意提升 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项无关医学实验车相对于较效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体可用可动手术中期前列腺癌病患者的，现在试验车仍在顺利未完成。

5) BRAF 和 MEK 抗病毒

约 50% 的前列腺癌病患者存在 BRAF 突变，突变与日照有关。抑制作用于的苏氨酸磷酸简化 BRAF 通过抑制作用于丝裂原抑制作用于蛋白磷酸简化（MAPK）途径在细胞内增生里面把握重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸磷酸简化。

分析推测 BRAF 抗病毒威罗菲尼和达天兔尼只能抑止 III-IV 期 BRAF 突变的病患者产生尖锐的理接收者，但 6～8 年初后病患者会消失细菌性和官能疾病进展，这种细菌性部分是由于 BRAF 再抑制作用于或 MEK 突变（请注意三幅 2）。

联合理应用 BRAF 抗病毒和 MEK 抗病毒只能该线 PFS 和 OS，增加反理应会领军。罕见的药物副反理应会还包括关节痛、松弛、病变、白痴和腹泻，BRAF 抗病毒还能抑止肤损害，如肿胀、光敏、过度角简化，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 抗病毒暴发细菌性的原理

最初来顺利未完成放射治疗

最初来顺利未完成放射治疗不仅能改善实体的预后，还能提升动手术动手术领军和局部控制领军，其只能通过监测反理应会和术后解剖顺利未完成评估，对最初来顺利未完成放射治疗不理接收者的病患者可以改用越来越合适的检视。避险前列腺癌的最初来顺利未完成放射治疗还处在最初阶段，以免疫系统放射治疗为主，还包括干扰素、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 抗病毒、T-VEC，无关医学实验车仍在顺利未完成里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批可用放射治疗中期前列腺癌。T-VEC 只能在细胞内里面复制并刺激这些细胞内产生粒细胞内-细胞内会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）来顺利未完成放射治疗在中期前列腺癌的不错引起了广泛应用的瞩目，大家都在翘首期待 III 期医学实验车的测试结果，鉴于里面后期试验车观察到的不良重大事件不堪重负影响病患者生活低质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活低质量的评估。

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编辑： 汪宇慧