一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗法

荷兰临床研究审计科学研究所的 van Zeijl 有数来对脑瘤的（原先）专门设计用药来进行了系统对综述，篇文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其存活率仍急遽放缓，迄今为止 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年适不宜环境率共五 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年适不宜环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是用药的奠基石，但显然改进术式，仅仅有别于手术都很难进一步提极高适不宜环境率，需借助专门设计用药手段。

系统对小分子用药和抗体疗法已被推测有效率，科学研究者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除脑瘤的特别 II/III 期乳腺癌，以风险评估（原先）专门设计用药对替代普遍性脑瘤的。

专门设计用药

专门设计用药的乳腺癌主要之外所在移转到呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年适不宜环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分乳腺癌针对替代普遍性 II 期患儿或 IV 期患儿。用药方式有数既有疗、抗体用药、特异性、促病毒、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 肽（请注意布 1）。

布 1 脑瘤系统对用药的发展

1． 既有疗

尽管反不宜率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到普遍性脑瘤的标准用药方案，中所位适不宜环境为 5.6～11 年底。由于既往科学研究样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 抗体用药

抗体疗法是通过触发患儿抗体系统对、加强抗体不宜答来对促前列腺癌，运用前途更佳。由于脑瘤是抗体原普遍性最强的前列腺癌之一，有数数十年该领域科学研究广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被准许用做专门设计用药，2011 年开始抗体检查点肽不断兴起，这些抗体疗法有来得极高的反不宜率、来得长的老死适不宜环境（PFS）和总适不宜环境（OS）。

1) 特异性

IFNa 用药中所期脑瘤的效果并未得到推测，FDA 准许 IFNa 用做专门设计用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 试验中所（RCT），该试验中所标示出极高低剂量 IFNa 必需拉长无复发适不宜环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相比之下相当大（n = 280）且科学研究标示出药品普遍性刺激普遍性极佳。在此之后的 RCTs 和其他科学研究都未能推测 IFNa 能拉长远期无移转到适不宜环境（DMFS）和 OS。

该药品存在争议的另一个缘故就是其严重的普遍性刺激普遍性起到严重增大了患儿的适不宜环境准确普遍性。未来科学研究不宜致力识别受益于 IFN 用药的亚组年轻人，以避免无获益年轻人接受不致的用药。迄今为止发现染剂（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡同型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已完成的替代普遍性脑瘤专门设计用药的 III 期乳腺癌

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b对应掩蔽普遍性科学研究绕道OS, RFS, QoL, 普遍性刺激普遍性正常R已完成整整20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹哌

对应1年极高低剂量重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 普遍性刺激普遍性

正常

C

已完成整整

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹哌

对应

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 普遍性刺激普遍性

正常

F

已完成整整

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母哌

对应

1 年极高低剂量重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 普遍性刺激普遍性

正常

R

已完成整整

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母哌

对应

疗效

绕道

OS, RFS

正常

R

已完成整整

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹哌和疗效转换纳武哌

对应

1 年纳武哌和疗效转换伊匹哌

绕道

OS, RFS

正常

C

已完成整整

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

对应

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 有效率普遍性

正常

C

已完成整整

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

对应

疗效

绕道

OS, RFS, 有效率普遍性

正常

C

已完成整整

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-染剂既有，IFN-特异性，

OS-总适不宜环境，RFS-无复发适不宜环境，QoL-适不宜环境用药

2) 促病毒

脑瘤促病毒可正向持续普遍性的抗体反不宜以阻止移转到。脑瘤免疫隐含多种不同的特别促原，最理想的促病毒是能包含所有特别促原供促原递呈免疫（APC）识别并正向必要的抗体不宜答。早期促原异质普遍性和正向的抗体诱发相比之下不强，此时促病毒可能来得好地充分发挥起到。

利用complex免疫激发的促病毒是相比较的个体既有用药，但制备这些促病毒花费很长，这给同种异体促病毒的运用留下了空间。既往乳腺癌标示出迄今为止的同种异体促病毒的佳，有些甚至可能致癌，而complex促病毒前途更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用complex大脑皮质状免疫（DC）用药 III/IV 期术后患儿，6.4 年中所位随访期再次有 1/3 患儿老死适不宜环境且超过 50% 的患儿能活。

3) 促 CTLA-4 促体

免疫普遍性刺激普遍性 T 免疫特别促原 4（CTLA-4）是抗体检查点肽肽，CTLA-4 相结合 APC 能诱发 T 免疫特普遍性，进而巩固患儿自身的抗体反不宜。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 起到，促进 T 免疫活既有和游离。临床研究医师需要警惕伊匹哌的副起到，最相似的征状有数病症、息肉、内分泌系统对副反不宜（如脑垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 以外标示出伊匹哌总体提极高 III-IV 期患儿中所位 OS，28.5% 的患儿普遍性疾病得到了管控。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹哌用做 III 和 IV 期不宜切除脑瘤患儿的用药。迄今为止有数项乳腺癌仍在来进行，以科学研究不同低剂量伊匹哌针对不同仍须患儿的。

4) 促 PD-1 促体

比如说死亡免疫-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是免疫表层的 T 免疫共诱发肽。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后必需诱发不必要的抗体不宜答，维持抗体耐受。脑瘤免疫隐含 PD-L1 必需诱发 T 免疫活既有和游离，促 PD-1 促体必需阻断这一起到。

相比伊匹哌，促 PD-1 促体的副起到较多于发生但普遍性刺激普遍性相当，主要的副起到有数病症、息肉、肝炎甚至肝衰竭、内分泌普遍性疾病、肾炎、肾特普遍性减退以及溃疡、瘙痒症等皮容普遍性刺激普遍性反不宜。

2015 年 EMA 准许促 PD-1 促体纳武哌和帕母哌用做用药不宜切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 准许共同运用纳武哌和伊匹哌用药中所期脑瘤。科学研究推测纳武哌总体提极高 BRAF 野生同型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别乳腺癌比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用做可切除中所期脑瘤患儿的，迄今为止试验中所仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的脑瘤患儿存在 BRAF 普遍性状，普遍性状与日照有关。触发的苏氨酸激酶 BRAF 通过触发丝裂原活既有免疫激酶（MAPK）通路在免疫游离中所充分发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路下游的色氨酸激酶。

科学研究标示出 BRAF 肽威罗菲尼和多达拉菲尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 普遍性状的患儿激发强烈的不宜答，但 6～8 年底后患儿亦会注意到青霉素和普遍性疾病的发展，这种青霉素部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 普遍性状（请注意布 2）。

共同运用 BRAF 肽和 MEK 肽必需拉长 PFS 和 OS，减少反不宜率。相似的药品副反不宜有数关节痛、疲惫、肥大、恶心和病症，BRAF 肽还能诱发容伤害，如溃疡、光敏、不必要角既有，甚至皮容。

布 2 BRAF 肽发生青霉素的原理

原先专门设计用药

原先专门设计用药不仅能改善实体的病因，还能提极高手术切除率和局部管控率，其必需通过系统对反不宜和术后病理来进行风险评估，对原先专门设计用药不不宜答的患儿可以代替来得合适的管控。替代普遍性脑瘤的原先专门设计用药还处在早期先决条件，以抗体用药都是以，有数特异性、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，特别乳腺癌仍在来进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许用做用药中所期脑瘤。T-VEC 必需在免疫中所复制并普遍性刺激这些免疫激发粒免疫-巨噬免疫遗迹普遍性刺激遗传物质（GM-CSF），当这些免疫裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）专门设计用药在中所期脑瘤的更佳引起了广泛的关切，大家都在翘首期许 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于前期试验中所掩蔽到的不顺事件严重影响患儿贫困准确普遍性，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视适不宜环境准确普遍性的风险评估。

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主编： 汪宇慧